波吉亞家族第三季的劇情跨越十年，講述了隨著意大利邁向新世紀，波吉亞家族的興旺：Cesare通過教宗國的徵服之路漸露曙光，Lucrezia試圖按自己的意願執掌羅馬，而Rodrigo，這位年事已高的亞歷山大六世教皇，努力不讓年齡摧毀他的力量。