夜間班機因旅客大都熬夜熬得雙眼通紅,故得名為紅眼班機。勒克斯大西洋酒店的高級行政人員麗莎(瑞秋•麥克亞當斯 Rachel McAdams 飾)今天不得不搭乘她最不喜歡的紅眼班機,因為她必須在參加完祖母的喪禮後明天就趕回酒店工作。
麗莎的運氣還不錯,在機場遇到了英俊瀟灑的傑克遜(希里安•墨菲 Cillian Murphy 飾),兩日相談甚歡。更讓麗莎驚喜的是,兩人搭乘的是同一班紅眼班機,而且還相鄰而坐。本以為一段美好的緣分就此展開時,麗莎萬萬沒有想到,原本溫文爾雅的傑克遜露出了他的猙獰面目。原來傑克遜是恐怖分子的一員,他正要前往刺殺住在勒克斯大西洋酒店的安全部的高官。現在,恐怖分子綁架了麗莎的父親,要求身為該酒店主管的麗莎協助傑克遜完成這一刺殺任務。在恐怖分子的要挾下,麗莎將何去何從?